Kraj upale? Novi pristup mogao bi liječiti desetine bolesti

Rak, starenje i infekcija COVID-19 povezani su s oštećenjima uzrokovanim upalom. Sada naučnici mijenjaju fokus kako bi pronašli nove lijekove koji bi mogli revolucionalizirati liječenje.

Odrastajući u Atlanti, Georgia, Lauren Finney Harden oduvijek je imala alergije. Ali nakon što se 2007. preselila u New York radi svog prvog posla, upala je "jednostavno eksplodirala" po cijelom njenom tijelu.

"Imala sam sulude osipe po cijelom tijelu i čudne gastroprobavne probleme. Dobila bih veliko podrigivanje zbog kojeg bih se osjećala kao da moram povratiti, ali ništa ne bi izlazilo osim zraka", kaže ona. Na kraju joj je dijagnosticiran lupus, bolest u kojoj imunološki sistem napada vlastita tkiva i organe. Dobila je lijek koji se zove prednizon, kortikosteroid koji ublažava upalu.

Ali lijek je ponekad bio gori od bolesti. "Izgledala sam kao da sam trudna četiri mjeseca," kaže Finney Harden.

"Svake druge sedmice bih dobila herpes na usnama, moje se tijelo nije moglo oduprijeti ničemu", dodaje ona.

Iskustvo Finneyje Harden je nažalost uobičajeno kod tradicionalnih autoimunih tretmana kao što je prednizon. Široki imunosupresiv, prednizon djeluje tako što onemogućuje proizvodnju proupalnih molekula koje su ključne za tijelo da uspostavi imunološku odbranu. Dakle, iako su prednizon — i njemu slični lijekovi — vješti u brzom gašenju upale, ostavljaju tijelo ranjivim na bilo kakvu štetočinu na koju naiđe, a mogu imati i toksične nuspojave, piše National Geographic.

"Jednostavno zaustavljanje upale nije dovoljno da se tkivo vrati u normalno stanje", kaže Ruslan Medzhitov, profesor imunobiologije na Medicinskom fakultetu Yale. Ovaj pristup zanemaruje drugu stranu upale: rješenje. Rješavanje upale je aktivan, visoko koreografiran proces za obnovu tkiva i uklanjanje mrtvih bakterija i stanica. Kada se taj proces poremeti, nastaju upalne bolesti.

Početkom 2000-ih istraživači su počeli prepoznavati ulogu upale u različitim stanjima poput Alzheimerove bolesti, raka, dijabetesa i bolesti srca, što ih je navelo da preinače upalu kao objedinjujuće objašnjenje za mnoštvo bolesti, uključujući one koje razvijamo kako starimo. Čak je i samo starenje, i s njime povezane patologije, potaknuto dugotrajnom upalom.

"Sve donedavno vjerovali smo da je upala samo prestala", kaže Molly Gilligan, specijalizant interne medicine na Univerzitetu Columbia koja proučava kako imunološki sistem utječe na razvoj raka. Imunolozi su mislili da se proizvodi upale - molekule koje je pokreću i mrtve stanice i tkivo - na kraju metaboliziraju ili spontano nestaju sami od sebe.

Stvarnost je kompliciranija, a prepoznavanje toga moglo bi utjecati na promjenu načina na koji liječimo širok niz bolesti.

Zašto je upala opasna?

Upala je evoluirala da služi važnoj funkciji: oslobađa naše tijelo od stvari koje mu ne pripadaju, uključujući strane napadače poput bakterija i virusa, tumorskih stanica i iritansa poput krhotina.

"Klasičan primjer početka upale je ubod pčele — mjesto postaje vruće, crveno, natečeno i bolno", kaže Derek Gilroy, profesor imunologije na Univerzitetu u Londonu. Ova reakcija dolazi iz niza bioloških promjena: krvne žile se šire kako bi dopremile bijele krvne stanice na mjesto povrede, zbog čega tkiva postaju crvena. Tekućina također preplavi mjesto, uzrokujući oticanje. Molekule koje pokreću ove vaskularne transformacije izazivaju svrbež, bol i vrućicu povezane s upalom.

Bijela krvna zrnca, prva su tijela koja reagiraju, zatim se roje i ubijaju napadače. Pod normalnim okolnostima, ovaj pokolj je obuzdan, s početnim upalnim odgovorom koji se smanjuje unutar 24 do 48 sati.

Međutim, kada upala postane hronična, hemijsko oružje koje koriste imunološke stanice na prvoj liniji često oštećuju zdravo tkivo, a naša tijela postaju kolateralna šteta. Ona uključuje istrošene zglobove, oštećene neurone, bubrege s ožiljcima i još mnogo toga. Autoimune bolesti poput reumatoidnog artritisa i lupusa, okarakterisane boli i pogoršanjem onesposobljenosti, dugo su bile povezane s perzistentnom upalom.

U ekstremnim slučajevima, kao što su citokinske oluje povezane sa sepsom ili teškim virusom COVID-19, upala može uništiti i onesposobiti više organa, što dovodi do katastrofalnog otkazivanja sistema i smrti.

Šta se događa nakon upale?

Medžitov uspoređuje infekciju s puknutom cijevi koja je poplavila ured vodom. Popravljanje cijevi može zaustaviti dotok vode, ali ne vraća ured u prijašnje, funkcionalno stanje. Slično tome, upala ima fazu čišćenja poznatu kao rezolucija, a odvija se u nizu visoko koordiniranih koraka.

Kao i početak upale, njeno rješavanje orkestrira vojska signalnih molekula. Među najintenzivnije proučavanima su specijalizirani posrednici za rješavanje problema ili SPM, koje je 1990-ih otkrio Charles Serhan, profesor anestezije na Harvard Medical School. Serhana je inspirirao njegov postdoktorski mentor, Bengt Samuelsson, koji je otkrio kako masne molekule zvane lipidi izazivaju upalu. Serhan je tražio slične molekule kada je identificirao lipoksin. Ali na njegovo iznenađenje, činilo se da je lipoksin spriječio upalu, umjesto da ju je potaknuo.

Tokom sljedećih nekoliko godina, Serhan i njegovi kolege identificirali su dodatne SPM-ove. Ove molekule potječu od esencijalnih masnih kiselina poput onih omega-3 koje se slavno nalaze u hladnovodnim ribama poput lososa i sardina. Ali teško ih je proučavati u laboratoriju. "Jedan od glavnih izazova je taj što imaju kratko vrijeme poluraspada, pa ih tijelo vrlo brzo metabolizira", kaže Gilligan. Zbog toga se istraživači koji rade na njima često okreću sintetskim verzijama molekula, ili mimeticima, koji su jednostavniji, stabilniji i jeftiniji za proizvodnju.

Catherine Godson, profesorica molekularne medicine na Univerzitetu u Dublinu, već je dugo zainteresirana za dijabetes, s obzirom na njegov utjecaj na globalno javno zdravlje kao najčešći uzrok zatajenja bubrega. Kad je saznala za SPM, oduševila ju je ideja o poticanju rezolucije za liječenje dijabetičara, "populacije s posebno visokim rizikom od infekcije".

Kod miševa s dijabetičkom bolešću bubrega, ožiljci od upale bubrega postupno uništavaju organ. Njen tim testira terapeutski potencijal mimetika lipoksina na ovim i drugim životinjskim modelima. Također su promatrali učinak mimetika u ljudskom tkivu u laboratorijskim kulturama stanica uzetih od pacijenata s aterosklerozom, upalnom bolešću stijenke krvnih žila. U oba slučaja, faktori upale su se smanjili kada je uveden mimetik; kod miševa, bubrezi su povratili svoju funkciju u zapanjujućem preokretu utvrđene bolesti.

Gilroy, međutim, napominje da je priča o SPM-ovima nepotpuna. "Dok su lipoksini prisutni u nivoima u tijelu koje pokazuju da su važni za razlučivanje, drugi SPM-ovi poput resolvina zahtijevaju više procjena", kaže on.

Manipuliranje makrofaga

Naučnici nagađaju da je jedan od načina na koji lipoksini i druge molekule koje promiču razlučivanje djeluju interakcijom s imunološkim stanicama koje se nazivaju makrofagi.

Budući da ih ima u izobilju tokom upale, makrofagi se tradicionalno smatraju proupalnim stanicama, kaže Gerhard Krönke, imunolog i reumatolog s Univerziteta Erlangen-Nürnberg. "No promjena paradigme u posljednjih desetak godina sugerira da su makrofagi ključni igrači u rješavanju upale."

Gilroy se slaže, nazivajući makrofage "glavnim stanicama u jukstapoziciji upale i razlučivanja: može ići u jednom smjeru ako smo zdravi, au drugom ako nismo."

U početku, kada je opasnost koju predstavljaju napadači na vrhuncu, makrofagi privučeni tom području su upalni — izlučuju proupalne citokine i pojačavaju proizvodnju antimikrobnih sredstava. Ali ta se ravnoteža mijenja kako se tok sukoba okreće. Nakon što se broj virusa smanji, krhotine koje su ostale - virusni ostaci, mrtve imunološke stanice i drugi otpad - moraju se sakupiti i ukloniti prije nego što potaknu novi ciklus upale. Tada makrofagi mijenjaju brzinu.

Privučeni signalima "pojedi me" izraženim na površini umirućih stanica, makrofagi spremno gutaju i čiste stanične leševe iz okoline. Ali ne radi se samo o čišćenju olupine - ovaj čin također uključuje genetski prekidač, reprogramirajući makrofage da vrate ravnotežu u sistem i zacijele tkiva.

"Makrofagi počinju proizvoditi faktore koji govore lokalnom tkivu, nemojte ovdje više regrutirati upalne stanice ili, hajdemo proliferirati i započnimo popravke tamo", kaže Kodi Ravichandran, imunolog na Univerzitetu Washington u St. Louisu čije se istraživanje fokusira na to kako mrtve stanice se čiste iz tijela.

Čišćenje staničnih ostataka

Sada se stvara konsenzus da se mnoge bolesti koje se pripisuju upalama - i kronične i akutne - mogu povezati s neuspjehom u rješavanju. Često se to pretvara u neuspjeh u uklanjanju mrtvih stanica.

"Ako izbacite receptore u makrofagima miševa koji, na primjer, prepoznaju umiruće stanice, oni postaju nesposobni pojesti te stanice, što rezultira bolešću sličnom lupusu," sa simptomima kao što su artritis i osip na koži, kaže Krönke.

Sličan mehanizam je na djelu kod starijih ljudi, kaže Gilroy. Kako starimo, tijelo gubi protein koji prepoznaje umiruće stanice; ovo blokira sposobnost makrofaga da pronađu i pojedu ostatke. Zaključani u proupalnom stanju, ti makrofagi nastavljaju proizvoditi molekule koje rano pojačavaju upalni odgovor.

Možda je COVID-19 bio ozbiljniji kod starijih populacija "jer su s godinama izgubili neke od puteva za rješavanje problema", predlaže Luke O'Neill, imunolog s Trinity Collegea u Dublinu. Napominje da je COVID-19 također bio problematičan za ljude s genetskim razlikama koje utječu na imunološku funkciju, što je rezultiralo preaktivnim upalnim odgovorima ili premalo aktivnim odgovorima za rješavanje. Njegova grupa i drugi pokazali su da makrofagi pripremljeni za upalno djelovanje igraju značajnu ulogu u kritičnim slučajevima COVID-19 i trenutno testiraju strategije za rješavanje problema za borbu protiv tog učinka.

Tok raka također je poremećen kada se upala ne riješi. Juha od toksina, faktora rasta i drugih upalnih nusproizvoda koji prate upalu potiče rast i širenje raka. Mnogi konvencionalni tretmani na kraju pogoršavaju problem, prema Dipaku Panigrahyju, docentu patologije u Medicinskom centru Beth Israel Deaconess u Bostonu.

"Hemoterapija i zračenje su poput malja", kaže Panigrahy. "Oni mogu ubiti tumor, ali ostaci koje stvaraju potiču upalu, koja hrani cirkulirajuće tumorske stanice koje prežive tretman."

Prije deset godina, Panigrahy je razmišljao o ovoj zagonetki kada je sreo Serhana na konferenciji o lipidima u Cancúnu, Meksiko. "Upravo sam predstavio svoje istraživanje o staničnoj smrti od raka i kako ne postoji način da se očiste nastali ostaci kad sam čuo Serhanov govor o tome kako je otkrio te lipide koji su eliminirali ostatke", kaže. Dvojica istraživača iz Bostona od tada blisko surađuju.

U eksperimentima s dokazom koncepta provedenim na miševima, Panigrahyjeva skupina uspjela je spriječiti ponovnu pojavu tumora nakon operacije doziranjem životinjama mimetika resolvina, jednog od medijatora koji potiču razdvajanje otkrivenih u Serhanovu laboratoriju. Klinička ispitivanja prve faze za rak gušterače, mozga i debelog crijeva počet će ove godine, kaže Panigrahy.

Dugi COVID i upale

Iako ostaje još mnogo rada na dekodiranju njegovih tajni, "dugi COVID vjerojatno je rezultat katastrofalnog neuspjeha odgovarajućeg imunološkog odgovora i razlučivanja", predlaže Gilroy.

Meg St. Esprit dio je velike skupine preživjelih od COVID-19 koji nastavljaju patiti od simptoma mjesecima nakon što je virus prošao. Ona i njena porodica zarazili su se bolešću u novembru 2020., a majku četvero djece u Pittsburghu u Pennsylvaniji sedam je dana mučila visoka temperatura i jake glavobolje. Ubrzo su uslijedili iscrpljujući umor, vrtoglavica i magla u mozgu. Ali dok su se njen muž i djeca oporavljali, simptomi St. Esprita su se zadržali, a pojavili su se novi.

Nakon što je preboljela COVID-19, razvila je krvne ugruške i miokarditis — opasne posljedice upale. Također kao da joj je cijelo tijelo poludjelo. "Različiti dijelovi toga sada redovno izbijaju", kaže ona. "Zglobovi palca mi nateknu dvostruko više od normalne veličine, koljeno mi se napuhuje kao grejpfrut, a koprivnjaču sam imala više puta nego što mogu izbrojati.”

Lijekovi za podešavanje prirodnog upalnog procesa tako bi bili moćno oružje u našem arsenalu i za dugotrajni COVID. Čak i sada je lov na njega. O’Neill i kolege, na primjer, testiraju molekule u kliničkim ispitivanjima koja potiču makrofage na pro-razlučivanje. SPM se intenzivno testira na životinjskim modelima bolesti kao što su rak i sepsa, a skromnije u ispitivanjima na malim pacijentima koja proučavaju ekcem i parodontne bolesti.

No Gilroy upozorava da bi odgovor mogao biti više nijansiran nego protuupalni u odnosu na pro-rezoluciju, te da bi mogli biti potrebni lijekovi koji ciljaju na oba pristupa.

"To je kao da vozite auto punom brzinom", kaže. "Da biste stali, maknete nogu s papučice gasa, što bi bilo kao da prigušite početak upale. I onda pritisnete kočnice, ili drugim riječima, promovirate njegovu rezoluciju."